开云体育 《神经元》: 好意思国宾大科学家发现GPNMB促进帕金森病病理的机制!
发布日期：2026-05-16 02:38 点击次数：82
*仅供医学专科东谈主士阅读参考
2022年，好意思国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的酌量团队在全基因组关联酌量[1]中发现，编码糖卵白非转变性玄色素瘤B（GPNMB）的GPNMB是7号染色体上的帕金森病风险位点的靶基因，佩戴帕金森病风险等位基因个体的GPNMB抒发水平较高。
此外，镌汰GPNMB抒发不错减少神经元对病理型α-突触核卵白（αSyn）的招揽及随后聚集体的酿成，标明GPNMB是aSyn病理传播的要津。
GPNMB当先被毅力为一种与玄色素瘤细胞转变后劲干系的因子，在核心神经系统中的酌量较少，不外也有酌量揭示过，在小胶质细胞激活时，尤其是神经退行性疾病干系情境下，GPNMB抒发加多，且与神经炎症联系。
庄闲和游戏官方网站在今天的《神经元》杂志上，酌量团队再次发表了对于GPNMB的酌量恶果[2]。他们发现，GPNMB在东谈主脑的神经元和小胶质细胞中均有粗莽抒发。对于指导性多颖慧细胞（iPSC）养殖的小胶质细胞（iMG），深化于凋一火神经元会加多GPNMB的抒发和分泌。
在αSyn纤维播撒模子中，iMG分泌的GPNMB能增强神经元对αSyn的招揽并促进病理酿成，即使在GPNMB敲除的神经元中也如斯。相背，抗GPNMB抗体梗概拦阻神经元发展出αSyn病理。在东谈主类尸检样本中，导致GPNMB高抒发的基因型也与更粗莽的αSyn病理干系。
此前的酌量发现GPNMB与αSyn存在相互作用，且iPSC养殖的神经元中GPNMB的丧失会扼制αSyn纤维（PFF）的招揽。此外，GPNMB的外源性抒发梗概让HEK293细胞内吞αSyn纤维，这是该细胞系原来不具备的特质。在恶性肿瘤和炎症的配景下，GPNMB的细胞外结构域不错从细胞名义衰败，以介导非细胞自主效应。
因此，酌量东谈主员经营，在帕金森病病理配景下，GPNMB梗概通过非细胞自主效应，促进αSyn纤维的招揽。
他们发现，敲除GPNMB的iPSC养殖神经元对αSyn的招揽显耀减少，而加入重组GPNMB细胞外结构域后，招揽智商得总结附，kaiyun体育app下载官网对于野生型神经元，这种补充也不错增强招揽智商。在αSyn纤维播撒模子中，敲除GPNMB的神经元果真不会酿成αSyn聚集，然而补充GPNMB细胞外结构域后，归附到与野生型神经元一致的聚集水平。这些发现考证了酌量东谈主员的经营。
由于既往酌量短缺对东谈主脑中GPNMB按脑区和细胞类型散布的数据，此次酌量东谈主员对一组患路易体病和无神经退行性变的东谈主类尸检脑组织进行了免疫组化和单细胞转录组分析。
GPNMB在多个脑区（扣带皮层、颞叶皮层、海马、小脑）均有抒发，细胞类型方面包括神经元和小胶质细胞，其中小胶质细胞是主要的高抒发群体。
于是，酌量东谈主员讹诈iMG检测了不同刺激条款下的GPNMB分泌情况，他们发现，iMG在深化于凋一火神经元、Aβ寡聚体、炎症刺激时，GPNMB分泌显耀加多，况且分泌的GPNMB能促进野生型神经元招揽αSyn，也能匡助GPNMB敲除神经元归附招揽智商。与前边αSyn纤维播撒模子现实一致的，分泌的GPNMB还促进了αSyn在神经元中的聚集。
接下来，酌量东谈主员将宗旨转向治疗，他们制备了42种针对GPNMB细胞外结构域的单抗，经由层层筛选，细则了4种在上下剂量下均梗概有用拦阻iPSC养殖神经元中的αSyn聚集。
终末，酌量东谈主员对1675例神经退行性疾病患者的尸检脑组织样本进行了基因分型，他们发现，已知与GPNMB抒发水平联系的单核苷酸多态性（SNP）rs199347与路易体病理的进程显耀干系。佩戴纯合帕金森病风险等位基因（与较高的GPNMB抒发干系）的个体弘扬出最粗莽的αSyn病理。比较之下，rs199347与Aβ或tau卵白病理进程无显耀关联。
要而论之，酌量揭示了一个GPNMB促进帕金森病病理的正响应式非细胞自主机制，即神经退行性变触发小胶质细胞分泌GPNMB加多，增强神经元对病感性αSyn的招揽，导致更多的神经元受损，进一步刺激小胶质细胞分泌更多GPNMB。更紧迫的是，针对GPNMB的抗体可能梗概打断这一病理级联，提供了潜在的治疗想路。
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参考文件：
[1] Diaz-Ortiz M E， Seo Y， Posavi M， et al. GPNMB confers risk for Parkinson’s disease through interaction with α-synuclein[J]. Science， 2022， 377(6608): eabk0637.
[2] Carceles-Cordon， M.开云体育， et al. (2026). Secreted GPNMB enhances uptake of fibrillar alpha-synuclein in a non-cell-autonomous process that can be blocked by anti-GPNMB antibodies. Neuron. DOI: 10.1016/j.neuron.2026.04.033.
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